Тарцева в таблетках — инструкция по применению

Инструкция по применению тарцевой в таблетках, описание действия препарата, показания к применению таблеток тарцевой, взаимодействие с другими лекарствами, применение тарцевой (таблетки) при беременности. Инструкции:
Торговое название: Тарцева
Международное название: Эрлотиниб
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг, 150 мг
Показания к применению:
Атс классификация:
L Антинеопластические и иммуномодулирующие средства
L01 Антинеопластические средства
L01X Прочие антинеопластические средства
L01X E Ингибиторы протеинкиназы
Фарм. группа:
Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Эрлотиниб. Код АТХ L01XЕ03
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
4 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия продажи: По рецепту
Описание:
Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от белого до желтоватого цвета, с гравировкой «Т 100» на одной стороне (для дозировки 100 мг). Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от белого до желтоватого цвета, с гравировкой «Т 150» на одной стороне (для дозировки 150 мг).

Состав тарцевой в таблетках

Одна таблетка содержит
Бір таблетканың құрамында

Активное вещество тарцевой

эрлотиниба гидрохлорид 109,29 мг или 163,93 мг вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмала гликолят, магния стеарат, натрия лаурилсульфат
109,29 мг немесе 163,93 мг эрлотиниб гидрохлориді

Вспомогательные вещества в тарцевой

оболочка*: гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид Е 171, макрогол 400

* также может быть использована готовая смесь для пленочного покрытия (например, Oрadry White Y-5-7068, включающая гидроксипропилметилцеллюлозу 40% (ЕФ*), гидроксипропилцеллюлозу 30% (ЕФ*), макрогол 400 10% (ЕФ*), титана диоксид 10% (ЕФ*)). В качестве растворителя для смеси используется вода очищенная (ЕФ*), которая полностью испаряется в процессе
микрокристалды целлюлоза, лактоза моногидраты, натрий крахмалы гликолляты, магний стеараты, натрий лаурилсульфаты, кабығы*: гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титанның қостотығы Е 171, макрогол 400

* үлбірлі жабын үшін дайын қоспа пайдаланылуы мүмкін (мысалы, гидроксипропилметилцеллюлозаны 40% (ЕФ*), гидроксипропилцеллюлозаны 30% (ЕФ*) қатитын Oрadry White Y-5-7068, макрогол 400 10% (ЕФ*), титанның қостотығы 10% (ЕФ*)). Қоспа үшін еріткіш ретінде тазартылған су (ЕФ*) пайдаланылады, ол үдеріс кезінде толық буланады

Показания к применению таблеток тарцевой

  • местно-распространённый или метастазирующий немелкоклеточный рак лёгкого с активной мутацией EGFR в качестве химиотерапии первой линии
  • местно-распространённый или метастазирующий немелкоклеточный рак лёгкого в качестве монотерапии для поддерживающего лечения пациентов, у которых нет прогрессии заболевания после химиотерапии первой линии
  • местно-распространенный или метастазирующий немелкоклеточный рак легкого после, как минимум, одного неэффективного курса химиотерапии.
При назначении препарата Тарцева необходимо принимать во внимание факторы, связанные с длительной выживаемостью. Не наблюдалось преимущества по показателю выживаемости или другим клинически значимым эффектам у пациентов с EGFR-отрицательным статусом опухоли (по данным иммуно-гистохимического исследования).
  • метастазирующий рак поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.
При назначении препарата Тарцева необходимо принимать во внимание факторы, связанные с длительной выживаемостью. Не наблюдалось преимущества по показателю выживаемости у пациентов с местно-распространенной формой заболевания.
  • EGFR белсенді мутациясы бар өкпенің жергілікті таралған немесе метастаздалатын ұсақ жасушалы емес обырын емдеуде бірінші желілі химиялық ем ретінде
  • өкпенің жергілікті таралған немесе метастаздалатын ұсақ жасушалы емес обырын бірінші желілі химиялық емнен кейін ауруы үдемеген емделушілерде демеуші ем жүргізу үшін монотерапия ретінде
  • өкпенің жергілікті таралған немесе метастаздалатын ұсақ жасушалы емес обырын ең кемінде химиялық емдеудің тиімді емес бір курсынан кейін. Тарцеваны тағайындаған кезде ұзақ тіршілік етуімен байланысты факторларға көңіл бөлу қажет. Ісіктің EGFR-теріс статусы (иммунды-гистохимиялық зерттеу деректері бойынша) бар емделушілерде тіршілік ету көрсеткіштері немесе басқа да клиникалық тұрғыдан маңызды әсерлері бойынша артықшылықтар байқалмады.
  • ұйқы безінің метастаздалатын обырында гемцитабинмен біріктіріп.
Тарцева препаратын тағайындаған кезде ұзақ уақыттық тіршілік ету қабілетімен байланысты факторларға көңіл бөлу қажет. Аурудың жергілікті таралған түрі бар емделушілерде тіршілік ету көрсеткіштерінде артықшылықтар байқалған жоқ.

Противопоказания тарцевой в таблетках

  • гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому другому компоненту препарата
  • тяжелая печеночная недостаточность
  • тяжелые нарушения функции почек
  • беременность и кормление грудью
  • детский и подростковый возраст до 18 лет
  • эрлотинибке немесе препараттың кез келген басқа компонентіне аса жоғары сезімталдық
  • бауыр қызметінің ауыр жеткіліксіздігі
  • бүйрек функциясының ауыр бұзылулары
  • жүктілік және бала емізу
  • 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге

Побочные действия таблеток тарцевой

Монотерапия немелкоклеточного рака легкого Тарцевой:

Очень часто (> 10%)
  • инфекции (тяжелые инфекции, с или без нейтропении, в том числе пневмония, сепсис, флегмона)
  • анорексия
  • конъюнктивит, кератоконъюнктивит сухой
  • кашель, одышка
  • диарея (может привести к обезвоживанию, гипокалиемии и почечной недостаточности), тошнота, рвота, стоматит, боль в животе
  • сыпь (эритематозные и папуло-пустулезные высыпания, которые появлялись или усиливались под воздействием солнечных лучей, угревидный дерматит), кожный зуд, сухость кожи
  • утомляемость
Рак поджелудочной железы (Тарцева в комбинации с гемцитабином):

Очень часто (> 10%)
  • инфекции (тяжелые инфекции, с или без нейтропении, в том числе пневмония, сепсис, флегмона)
  • снижение массы тела
  • депрессия, головная боль, нейропатия
  • кашель
  • диарея (может привести к обезвоживанию, гипокалиемии и почечной недостаточности), стоматит, диспепсия, метеоризм
  • сыпь (угревидный дерматит), алопеция
  • утомляемость, повышение температуры тела, озноб
Побочные действия с другими категориями частоты суммированы ниже:

Часто (>1%, <10%)
  • носовые кровотечения
  • желудочно-кишечное кровотечение, включая несколько фатальных случаев (при одновременном приеме варфарина и нестероидных противовоспалительных средств)
  • повышение уровня билирубина, печеночных аминотрансфераз (в основном, незначительное или умеренное, проходящее самостоятельно и связано с метастазами в печень)
  • кератит, конъюнктивит
  • алопеция, сухость кожи, паронихия, фолликулит, трещины на коже
Нечасто (>0,1% <1%)
  • интерстициальные заболевания легких (интерстициальная пневмония, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром и инфильтрация лёгких, включая случаи с фатальным исходом)
  • перфорации ЖКТ
  • гирсутизм, повреждение бровей и ресниц, нарушение роста ресниц, включая вросшие ресницы, избыточный рост и утолщение ресниц, ломкость и выпадение ногтей, воспаление околоногтевых тканей
  • гиперпигментация
  • нефрит, протеинурия
Редко (>0,01, <0,1%)
  • печеночная недостаточность, в том числе с фатальным исходом (при существующем заболевании печени и одновременном приеме гепатотоксических препаратов)
  • ладонно-подошвенный синдром, синдром эритродизестезии
Очень редко (<0,01%), включая отдельные случаи
  • изъязвление роговицы, перфорация роговицы, увеит
  • гипокалиемия
  • дегидратация
  • почечная недостаточность
  • буллезное/эксфолиативное поражение кожи, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом
Өкпенің ұсақ жасушалы емес обырында Тарцевамен монотерапия:

Өте жиі (> 10%)
  • жұқпалар (нейтропениямен немесе онсыз ауыр жұқпалар, соның ішінде пневмония, сепсис, флегмона)
  • анорексия
  • конъюнктивит, құрғақ кератоконъюнктивит
  • жөтел, ентігу
  • диарея (сусыздануға, гипокалиемияға және бүйрек қызметінің жеткіліксіздігіне әкеп соғуы мүмкін), жүректің айнуы, құсу, стоматит, іштің ауыруы
  • бөртпе (эритематозды және папуло-пустулезді бөртпелер, олар күн сәулесінің әсерінен пайда болған немесе күшейген, безеу дерматиті), терінің қышуы, терінің құрғауы
  • шаршағыштық
Ұйқы безінің обыры (гемцитабинмен біріктірілген Тарцева):

Өте жиі (> 10%)
  • жұқпалар (нейтропениямен немесе онсыз ауыр жұқпалар, соның ішінде пневмония, сепсис, флегмона)
  • дене салмағының төмендеуі
  • депрессия, бас ауыру, нейропатия
  • жөтел
  • диарея (сусыздануға, гипокалиемияға және бүйрек қызметінің жеткіліксіздігіне әкеп соғуы мүмкін), стоматит, диспепсия, метеоризм
  • бөртпе (безеу дерматиті), алопеция
  • шаршағыштық, дене температурасының жоғарылауы, қалтырау
Басқа категориялармен бірге болатын жағымсыз әсерлерінің жиілігі төменде жиынтықталып берілген:

Жиі
(>1%, <10%)
  • мұрыннан қан кету
  • асқазан-ішектік қан кету, бірнеше фатальді жағдайларды қоса (варфаринді және қабынуға қарсы стероидты емес дәрілерді бір мезгілде қабылдағанда)
  • билирубин, бауыр аминотрансферазасы деңгейлерінің жоғарылауы (негізінен, өздігінен жоғалатын елеусіз немесе орташа және бауыр метастазымен байланысқан)
  • кератит, конъюнктивит
  • алопеция,терінің құрғауы, паронихия, фолликулит, терінің сызаттануы
Жиі емес (>0,1% <1%)
  • өкпенің интерстициальді аурулары (интерстициальді пневмония, облитерлеуші бронхиолит, өкпе фиброзы, жедел респираторлы дистресс-синдром және өкпе инфильтрациясы, өліммен аяқталу жағдайын қоса)
  • АІЖ тесілуі
  • гирсутизм, қас пен кірпіктің зақымдануы, кірпіктің өсуінің бұзылуы, кірпіктердің өсіп кетуін қоса, кірпіктің шамадан тыс өсуі және қалыңдауы, тырнақтардың сынғыштығы және түсуі, тырнақ айналасындағы тіндердің қабынуы
  • гиперпигментация
  • нефрит, протеинурия
Сирек (>0,01, <0,1%)
  • бауыр қызметінің жеткіліксіздігі, соның ішінде өліммен аяқталған (бұрыннан бауыр ауруында және гепатоуытты препараттарды бір мезгілде қабылдағанда)
  • алақан-табан синдромы, эритродизестезия синдромы
Өте сирек (<0,01%), жекелеген жағдайларды қоса
  • мөлдір қабықтың ойық жаралануы, мөлдір қабықтың тесілуі, увеит
  • гипокалиемия
  • дегидратация
  • бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі
  • терінің буллезді/эксфолиативті зақымдалуы, Стивенс-Джонсон синдромы /уытты эпидермальді некролиз, кейбір жағдайларда өліммен аяқталатын

Особые указания к применению

Интерстициальные заболевания легких. О развитии интерстициальных заболеваний лёгких (ИЗЛ), включая ИЗЛ с фатальным исходом, сообщалось при лечении больных с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими солидными опухолями, получавших Тарцеву, с частотой 0,6%. К ИЗЛ относят интерстициальную пневмонию, радиационную пневмонию, эозинофильную гранулему, интерстициальную болезнь лёгких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, альвеолит и инфильтрацию лёгких. Эти заболевания развивались в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала лечения Тарцевой. Большинство случаев ИЗЛ было связано с приемом сопутствующей или ранее проводимой химио-, лучевой терапии, паренхиматозным заболеванием лёгких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и/или прогрессировании легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием Тарцевы необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения диагноза ИЗЛ необходимо отменить Тарцеву и провести необходимое лечение.

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность. При возникновении диареи умеренной или тяжелой степени необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы Тарцевы. Существуют сообщения о развитии гипокалиемии и почечной недостаточности, в том числе и с летальным исходом. Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжелым обезвоживанием в результате диареи, рвоты и анорексии, а также сопутствующей химиотерапией. При тяжёлой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием Тарцеву временно отменяют и проводят регидратацию. При риске дегидратации (включая предрасполагающие состояния и заболевания, пожилой возраст, сопутствующая химиотерапия) следует проводить лабораторный контроль функции почек и содержания калия в крови.

Гепатит, печеночная недостаточность. Факторами риска развития печеночной недостаточности при лечении Тарцевой, являются существующие заболевания печени и прием гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому пациенты группы риска нуждаются в периодическом контроле функции печени. При развитии тяжелого поражения печени прием препарата прекращают.

Перфорации желудочно-кишечного тракта. Существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта на фоне приема Тарцевы, особенно при одновременном назначении антиангиогенных препаратов, кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, таксанов, а также при наличии у пациента пептических язв в анамнезе и дивертикулов. При развитии перфорации ЖКТ лечение Тарцевой следует прекратить.

Буллезные и эксфолиативные поражения кожи. Сообщалось о развитии буллезных и эксфолиативных поражений кожи на фоне терапии Тарцевой, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона, вплоть до летальных исходов. При развитии буллезных и эксфолиативных поражений кожи следует приостановить или прекратить прием Тарцевы.

Поражения органа зрения. В очень редких случаях сообщалось об изъязвлении роговицы или его перфорации. Другие поражения органа зрения (нарушение роста ресниц, сухой кератоконъюнктивит), наблюдаемые при приеме Тарцевы также повышают риск развития изъязвления роговицы или ее перфорации. В случае развития таких осложнений лечение Тарцевой следует прервать.

Эрлотиниб характеризуется сниженной растворимостью при уровне рН >5. Препараты, изменяющие рН в верхних отделах ЖКТ (ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-рецепторов, антацидные средства), могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. Маловероятно, что повышение дозы препарата Тарцева при одновременном приеме с другими препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема препарата Тарцева и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и антацидных средств неизвестны, однако возможно снижение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения препарата Тарцева с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и антацидными средствами. В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении препарата Тарцева эти лекарственные средства следует принимать не менее, чем за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозы Тарцевы.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять у больных с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Беременность и грудное вскармливание
Во время лечения Тарцевой и, как минимум, в течение 2-х недель после его окончания, следует применять надежные методы контрацепции. Тарцеву не следует принимать во время беременности. Необходимо прекратить грудное вскармливание ребенка во время лечения Тарцевой.

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Следует учитывать возможность развития побочных реакций, нарушающих способность к концентрации внимания.
Өкпенің интерстициальді аурулары. Өкпенің интерстициальді ауруларының (ӨИА) дамуы жөнінде, өліммен аяқталған ӨИА қоса, Тарцеваны қабылдаған өкпенің ұсақ жасушалы обыры, ұйқы безінің обыры немесе ауқымды басқа обырлары бар науқастарды емдеген кезде оның 0,6 жиілікте болғаны айтылған. ӨИА-ға интерстициальді пневмония, радиациялық пневмония, эозинофилді гранулема, өкпенің интерстициальді ауруы, облитерациялаушы бронхиолит, өкпенің фиброзы, жедел респираторлы дистресс-синдром, альвеолит және өкпе инфильтрациясы жатады. Бұл аурулар Тарцевамен емдеуді бастағаннан кейін бірнеше күннен бірнеше айға дейінгі кезеңде дамыды. Көптеген ӨИА жағдайлары қатар жүретін немесе бұрын жүргізілген химиялық, сәуле емімен, өкпенің сыртартқыда көрсетілген паренхиматозды ауруымен, өкпенің метастатикалық зақымдануымен немесе жұқпалармен байланысты болады. Өкпенің жаңа және/немесе үдеген симптомдары (ентігу, жөтелу және қызба) дамыған кезде, оның себептері анықталғанша, Тарцеваны қабылдауды уақытша тоқтата тұру қажет. ӨИА диагнозы айғақталған жағдайда Тарцеваны тоқтату және қажетті ем жүргізу керек.

Диарея, дегидратация, электролиттік теңгерімнің бұзылуы және бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі. Орташа немесе ауыр дәрежедегі диарея пайда болған кезде лоперамид тағайындау қажет. Кейбір жағдайларда Тарцева дозасын төмендету қажет етілуі мүмкін. Гипокалиемияның және бүйрек қызметі жеткіліксіздігінің дамуы, соның ішінде өліммен аяқталуы жөнінде мәлімдемелер бар. Бүйрек қызметі жеткіліксіздігінің кейбір жағдайлары диарея, құсу және анорексия, сондай-ақ химиялық емдеу нәтижесінде ауыр сусыздану салдарынан дамыған. Сусыздандыратын ауыр немесе тұрақты диареяда, жүректің айнуында, анорексияда немесе құсуда Тарцеваны уақытша тоқтатады және регидратация жүргізеді. Дегидратация қаупінде (бейімді жағдайды және ауруды, егде жасты, қатар жүргізілетін химиялық емдеуді қоса) бауыр функциясына және қандағы калий мөлшеріне зертханалық бақылау жүргізген жөн.

Гепатит, бауыр қызметінің жеткіліксіздігі. Тарцевамен емдеген кезде бауыр қызметі жеткіліксіздігінің даму қаупінің факторлары бауырдың бұрыннан бар ауруы және гепатоуытты дәрілік заттарды қабылдау болып табылады. Сондықтан қауіпті топтағы емделушілер бауыр функциясын мерзім сайын қадағалап отыруды керек етеді. Бауырдың ауыр зақымдануы дамыған кезде препарат қабылдауды тоқтату керек.

Асқазан-ішек жолының тесілуі. Тарцеваны қабылдау аясында, антиангиогенді препараттарды, кортикостероидтарды, қабынуға қарсы стероидты емес дәрілік заттарды, таксандарды бір мезгілде тағайындағанда, сондай-ақ емделушінің сыртартқысында пептикалық ойық жаралар және дивертикулдер бар болғанда, асқазан-ішек жолы тесілуінің даму қаупі жоғары болады. АІЖ тесілуі дамыған кезде Тарцевамен емдеуді тоқтатқан жөн.

Терінің буллезді және эксфолиативті зақымдануы. Тарцевамен емдеу аясында, өте сирек жағдайларда Стивенс-Джонсон синдромын, өліммен аяқталуын қоса, терінің буллезді және эксфолиативті зақымдануының дамығаны жөнінде мәімдемелер бар. Терінің буллезді және эксфолиативті зақымдануы кезінде Тарцеваны қабылдауды тоқтата тұру немесе мүлдем тоқтату керек.

Көру мүшесінің зақымдануы. Өте сирек жағдайларда мөлдір қабықтың ойылуы немесе оның тесілуі жөнінде мәлімделді. Тарцеваны қабылдаған кезде байқалатын көру мүшесінің басқа да зақымданулары (кірпік өсуінің бұзылуы, құрғақ кератоконъюнктивит) сондай-ақ мөлдір қабықтың ойылуының немесе оның тесілуінің даму қаупін арттырады. Мұндай асқынулар дамыған жағдайда Тарцевамен емдеуді тоқтату керек.

Эрлотиниб рН >5 деңгейінде ерігіштігінің төмендігімен сипатталады. АІЖ жоғары бөлімдеріндегі рН өзгертетін препараттар (протонды помпа тежегіштері, Н2-рецепторлардың блокаторлары, антацидті дәрілер) эрлотинибтің ерігіштігіне және оны биожетімділігіне ықпал етуі мүмкін. Басқа препараттармен бір мезгілде қабылдағанда Тарцева препаратының дозасын арттыру оның төмендеген экспозициясын компенсациялауы мүмкін екені екіталай. Тарцева препаратын және протонды помпа тежегіштерін бір мезгілде қабылдамаған жөн. Эрлотинибті Н2-гистаминдік рецепторлардың блокаторларымен және антацидтік дәрілермен бір мезгілде қолданудың зардаптары белгісіз, алайда биожетімділігі төмендеуі мүмкін. Сондықтан Тарцева препаратын Н2-гистамидік рецепторлардың блокаторларымен және антацидтік дәрілермен бір мезгілде қолданбаған жөн. Антацидтік дәрілермен емдеу қажет болған жағдайда Тарцева препаратын қолданғанда бұл дәрілік заттарды Тарцеваның тәуліктік дозасын қабылдаудан кемінде 4 сағат бұрын немесе қабылдағаннан кейін 2 сағаттан соң қабылдаған жөн.

Препарат құрамында лактоза бар, сондықтан оны тұқым қуалаған галактоза жақпаушылығы, Лаппа лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар науқастарға қолданбаған жөн.

Жүктілік және бала емізу
Тарцевамен емдеу кезінде, оны аяқтағаннан кейін, ең кемінде, 2 апта бойы сенімді контрацепция әдістерін қолданған жөн. Тарцеваны жүктілік кезінде қабылдамау керек. Тарцевамен емделу кезінде нәрестені емізуді тоқтату қажет.

Көлік құралын және қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері
Зейінді жұмылдыру қабілетін бұзатын жағымсыз реакциялардың дамуы мүмкін екендігін ескерген жөн.

Дозировка и способ применения

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов с местно-распространённым или метастазирующим немелкоклеточным раком лёгкого, не получавшим химиотерапию ранее, перед началом терапии Тарцевой следует провести исследования на мутации EGFR.

Рекомендуемая доза – 150 мг ежедневно, длительно. Таблетки принимать внутрь, один раз в сутки, не менее, чем за час или через два часа после приёма пищи, запивая большим количеством воды.

Рак поджелудочной железы

По 100 мг ежедневно, длительно в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию гемцитабина). Таблетку принимать внутрь, один раз в сутки, не менее, чем за час или через два часа после приёма пищи, запивая большим количеством воды. Если у пациентов на протяжении первых 4 – 8 недель лечения не появляется кожная сыпь, следует пересмотреть дальнейшее лечение Тарцевой.

При необходимости коррекции дозу препарата необходимо снижать постепенно по 50 мг. При одновременном применении препарата Тарцева с субстратами и модуляторами CYP3A4 может возникнуть необходимость в коррекции дозы.

Особые указания по дозированию

Нарушение функции печени. Хотя экспозиция эрлотиниба пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (7-9 баллов по Чайлд-Пью) и пациентов с нормальной функцией печени одинакова, с осторожностью назначают Тарцеву больным с нарушением функции печени. При развитии тяжелых побочных эффектов следует уменьшить дозировку Тарцевы или вообще прекратить лечение. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (показатели АсАТ и АлАТ превышают верхнюю границу нормы в 5 раз) эффективность и безопасность эрлотиниба не установлены. При тяжелых нарушениях функции печени следует прекратить лечение Тарцевой.

Нарушение функции почек. Не требуется коорекции дозы у больных с нарушением функции почек легкой и умеренной степеней тяжести. Применение препарата Тарцева у больных с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Детский возраст. Безопасность и эффективность Тарцевы у больных в возрасте до 18 лет не изучались.

Курение. Так как при курении сигарет снижается экспозиция эрлотиниба, возможно повышение дозы Тарцевы до 300 мг в сутки в течение 2 недель. Безопасность длительного приема более высоких доз Тарцевы у лиц, продолжающих курение во время лечения, не установлена.
Өкпенің ұсақ жасушалы емес обыры

Өкпенің жергілікті таралған немесе метастаздалатын ұсақ жасушалы емес обыры бар, бұрын химиялық ем қабылдамаған емделушілерде Тарцевамен емдеуді бастамас бұрын EGFR мутациясына зерттеулер жүргізу керек.

Ұсынылатын доза – ұзақ уақыт күн сайын 150 мг. Таблеткаларды ішке, тәулігіне бір рет, ас қабылдаудан кем дегенде бір сағат бұрын немесе ас қабылдағаннан кейін екі сағаттан соң судың мол мөлшерімен ішіп қабылдау керек.

Ұйқы безінің обыры

Күн сайын 100 мг-нан, ұзақ уақыт гемцитабинмен біріктіріп (Сондай-ақ гемцитабиннің нұсқаулығын қараңыз). Таблеткаларды ішке, тәулігіне бір рет, ас қабылдаудан кем дегенде бір сағат бұрын немесе ас қабылдағаннан кейін екі сағаттан соң судың мол мөлшерімен ішіп қабылдау керек. Егер емделушіде емнің алғашқы 4-8 аптасы ішінде тері бөртпесі пайда болмаса, Тарцевамен әрі қарай емдеуді қайта қарастырған жөн.

Препарат дозасын түзету қажет болғанда оны біртіндеп 50 мг-ден төмендету керек. Тарцева препаратын CYP3A4 субстраттарымен және модуляторларымен бір мезгілде қолданғанда дозаны түзету қажеттілігі туындауы мүмкін.

Дозалануы жөнінде айрықша нұсқаулар

Бауыр функциясының бұзылуы. Бауыр қызметінің ауырлығы орташа жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша 7-9 балл) бар емделушілерде және бауыр функциясы қалыпты емделушілерде эрлотинибке экспозиция бірдей болса да, Тарцеваны бауыр функциясы бұзылған науқастарға сақтықпен тағайындайды. Ауыр жағымсыз реакциялар дамыған кезде Тарцева дозасын азайтқан немесе тіпті емдеуді тоқтатқан жөн. Бауыр функциясының ауыр бұзылулары бар (АсАТ және АлАТ көрсеткіштері қалыптың жоғарғы шегінен 5 есе асады) емделушілерде эрлотинибтің тиімділігі және қауіпсіздігі анықталған жоқ. Бауыр функциясының ауыр бұзылуларында Тарцевамен емдеуді тоқтату керек.

Бүйрек функциясының бұзылуы. Бүйрек функциясының ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі бұзылуы бар науқастарда дозаны түзету қажет емес. Тарцева препаратын бүйрек қызметінің ауыр жеткіліксіздігі бар науқастарда қолдануға ұсыныс жасалмайды.

Балалар. 18 жасқа толмаған науқастарда Тарцеваның қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелген жоқ.

Темекі тарту. Темекі тартқан кезде эрлотинибке экспозиция төмендейтін болғандықтан, Тарцева дозасы 2 апта бойы тәулігіне 300 мг-ға дейін арттырылуы мүмкін. Емделу кезінде темекі тартуды жалғастырып жүрген емделушілерде Тарцеваның жоғары дозаларын ұзақ уақыт қабылдаудың қауіпсіздігі анықталған жоқ.

Взаимодействие с лекарствами

При одновременном приеме Тарцевы с другими лекарственными средствами необходимо учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия, если они подавляют или повышают активность изоферментов системы цитохрома Р450, или их метаболизм происходит посредством этих ферментов.

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP 1A1 и умеренным ингибитором CYP 3A4 и CYP 2C8, а также мощным ингибитором глюкуронизации UGT 1A1 in vitro. Физиологическое значение мощного ингибирования CYP 1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP 1А1 в тканях человека.

При применении препарата Тарцева с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором ферментов CYP 1A2, Cmax эрлотиниба увеличивается на 39%, а средняя максимальная концентрация статистически достоверно не изменялась. Подобным образом AUC активных метаболитов увеличивается на 60%, а средняя максимальная концентрация — на 48%. Клиническое значение такого увеличения Cmax не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP 1A2 (например флувоксамином). В этом случае при развитии токсичности эрлотиниба необходимо снизить дозу препарата Тарцева.

Предварительное лечение или одновременное применение препарата Тарцева не приводили к изменению клиренса прототипических субстратов CYP 3A4 — мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24%. В ходе другого клинического исследования установлено, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP 3A4/2C8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP 3A4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронизации может вызвать взаимодействия с препаратами, являющимися субстратами UGT 1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путем метаболизма. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетическими нарушениями, вызывающими уменьшение скорости реакции глюкуронизации (например синдромом Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии печеночных цитохромов, главным образом ферментов CYP 3A4, в меньшей степени — CYP 1A2. Внепеченочный метаболизм с помощью CYP 3A4 в кишечнике, CYP 1A1 в легких и CYP 1B1 в ткани опухоли также потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба.

Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов, а также препаратами, метаболизирующимися с помощью этих ферментов.

Мощные ингибиторы активности CYP 3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и повышают его концентрацию в плазме крови. Ингибирование метаболизма CYP 3A4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению Cmax эрлотиниба на 86% и средней максимальной концентрации на 69%. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева с мощными ингибиторами CYP 3A4, в частности противогрибковыми средствами азольного ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу препарата Тарцева.

Мощные индукторы активности CYP 3A4 повышают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. Индукция метаболизма с участием CYP 3A4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 7 дней) приводит к снижению медианы Cmax эрлотиниба на 69%. Одновременный прием рифампицина с однократным приемом препарата «Тарцева» в дозе 450 мг приводит к получению средней Cmax эрлотиниба, составляющей 57,5% от таковой после однократного приема препарата Тарцева в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения препарата Тарцева и индукторов CYP 3A4. Для больных, требующих сопутствующего лечения препаратом Тарцева и мощным индуктором CYP 3A4 (например рифампицин), следует рассмотреть возможность повышения дозы препарата Тарцева до 300 мг при тщательном контроле безопасности (в том числе функции почек, печени и электролитов плазмы крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу препарата Тарцева можно повысить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Применение более высоких доз при данных показаниях не изучалось. Снижение экспозиции эрлотиниба может отмечаться при одновременном применении с другими индукторами CYP 3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева с указанными индукторами CYP 3A4. При возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP 3A4.

Варфарин, другие производные кумарина. Отмечены повышение МНО (международного нормализованного отношения) и желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным приемом варфарина. У больных, принимающих варфарин или другие производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Статины. Одновременное назначение Тарцевы и статинов может увеличивать вероятность развития статин-опосредованной миопатии, вплоть до рабдомиолиза.

Курение. Результаты фармакокинетического исследования с участием некурящих пациентов и курильщиков, которые курят в данный момент, свидетельствуют о том, что курение уменьшает Сmin, среднюю максимальную концентрацию и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 ч в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам следует советовать бросить курить как можно раньше до начала лечения препаратом Тарцева в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Клинические эффекты снижения экспозиции эрлотиниба формально не изучали, но они достоверно являются клинически значимыми.

Ингибиторы Р-гликопротеина. Эрлотиниб — субстрат для белка-переносчика Р-гликопротеина. Одновременное применение препарата Тарцева и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорин и верапамил) может сопровождаться нарушением распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности для ЦНС, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева с ингибиторами Р-гликопротеина.

Препараты, влияющие на рН желудочного сока. Эрлотиниб характеризуется сниженной растворимостью при уровне рН >5. Препараты, изменяющие рН в верхних отделах ЖКТ, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении препарата Тарцева с омепразолом, ингибитором протонной помпы, AUC и средняя максимальная концентрация эрлотиниба уменьшались на 46 и 61% соответственно. При этом период полувыведения не изменялся. При одновременном применении препарата Тарцева с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, AUC эрлотиниба и средняя максимальная концентрация уменьшались на 33 и 54% соответственно. Маловероятно, что повышение дозы препарата Тарцева при одновременном приеме с другими препаратами может компенсировать снижение его AUC. Однако в тех случаях, когда препарат Тарцева назначали в разное время, то есть за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и средняя максимальная концентрация эрлотиниба уменьшались лишь на 15 и 17% соответственно.

Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучали, однако всасывание эрлотиниба может нарушиться, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении препарата Тарцева эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозы Тарцева. При одновременном применении с ранитидином препарат Тарцева следует принимать не менее чем за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина. Следует избегать одновременного приема препарата Тарцева и ингибиторов протонной помпы.

Гемцитабин. В ходе исследования Ib фазы не выявлено существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Карбоплатин/паклитаксел. Эрлотиниб повышает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный прием эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически незначимому, но клинически значимому повышению экспозиции общей платины (СКМ0-48) на 10,6%. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, Например, нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.

Капецитабин повышает концентрацию эрлотиниба. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба и незначительному повышению средней максимальной концентрации эрлотиниба. Не отмечено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Ингибиторы протеасом. Ввиду специфики принципа действия, ингибиторы протеасом, включая бортезомиб, по всей видимости, могут влиять на эффект ингибиторов EGFR, включая эрлотиниб. О таком влиянии свидетельствуют ограниченные клинические данные и данные доклиническихисследований, указывающие на разрушение EGFR под действием протеасом.
Тарцеваны басқа дәрілік заттармен бір мезгілде қабылдағанда, егер олар Р450 цитохромы жүйесінің изоферменттерінің белсенділігін төмендетсе немесе арттырса, немесе олардың метаболизмі осы ферменттер арқылы жүрсе, фармакокинетикалық өзара әрекеттесудің мүмкін болатындығын ескеру қажет.

Эрлотиниб CYP 1A1 күшті тежегіші және CYP 3A4 және CYP 2C8 орташа тежегіші, сондай-ақ UGT 1A1 глюкуронизациясының in vitro күшті тежегіші болып табылады. Адам тіндерінде CYP 1А1 экспрессиясының өте шектеулі болуына байланысты, CYP 1A1 күшті тежелуінің физиологиялық маңызы белгісіз.

Тарцева препаратын ципрофлоксацинмен, CYP 1A2 ферментінің орташа тежегішімен бірге қолданғанда, эрлотинибтің Cmax 39%-ға артады, ал орташа ең жоғары концентрациясы статистикалық тұрғыдан анық өзгерген жоқ. Осылайша белсенді метаболиттердің AUC 60%-ға, ал орташа ең жоғары концентрациясы 48%-ға артады. Cmax осылайша артуының клиникалық маңызы анықталған жоқ. Сондықтан Тарцева препаратын ципрофлоксацинмен немесе CYP 1A2 күшті тежегіштерімен (мысалы, флувоксаминмен) бірге тағайындағанда сақ болу қажет. Мұндай жағдайда эрлотинибтің уыттылығы дамығанда Тарцева препаратының дозасын төмендету қажет.

Алдын ала емдеу немесе Тарцева препаратын бір мезгілде қолдану CYP 3A4 прототиптік субстраттарының — мидазоламның және эритромициннің клиренсінің өзгеруіне әкеп соққан жоқ. Алайда мидазоламды пероральді қабылдаған кезде биожетімділігінің 24%-ға төмендегені байқалды. Басқа клиникалық зерттеулер барысында бір мезгілде қолданғанда эрлотинибтің паклитаксел CYP 3A4/2C8 субстратының фармакокинетикасына ықпалын тигізбейтіндігі анықталды. Осыған байланысты басқа CYP 3A4 субстраттарының клиренсімен маңызды өзара әрекеттесу ықтималдылығы аз.

Глюкуронизацияның тежелуі UGT 1A1 субстраттары болып табылатын және олар үшін глюкурон қышқылымен конъюгация реакциясы метаболизмнің негізгі жолы болып табылатын препараттармен өзара әрекеттесуді тудыруы мүмкін. Қан плазмасында билирубин концентрациясы жоғарылауы мүмкін болғандықтан, Тарцева препаратын UGT1A1 экспрессияның деңгейі төмен немесе глюкуронизация реакциясының жылдамдығын азайтатын генетикалық бұзылулары (мысалы, Жильбер синдромы) бар емделушілерге тағайындағанда сақ болу қажет.

Эрлотиниб бауыр цитохромдарының, негізінен CYP 3A4 ферменттерінің, аз дәрежеде CYP 1A2 ферменттерінің қатысуымен бауырда метаболизденеді. Ішекте CYP 3A4, өкпеде CYP 1A1 және ісік тіндерінде CYP 1B1 қатысуымен болатын бауырдан тыс метаболизм сондай-ақ эрлотинибтің метаболикалық клиренсіне потенциальді түрде мүмкіндік береді.

Эрлотинибті ферменттердің тежегіштерімен немесе индукторларымен, сондай-ақ осы ферменттердің жәрдемімен метаболизденетін препараттармен біріктіріп қолданғанда өзара әрекеттесу болуы мүмкін.

CYP 3A4 белсенділігінің күшті тежегіштері эрлотинибтің метаболизмін төмендетеді және оның қан плазмасындағы концентрациясын арттырады. Кетоконазолдың (ішке 5 күн бойы тәулігіне 2 рет 200 мг) әсерімен CYP 3A4 метаболизмінің тежелуі эрлотинибтің Cmax 86%-ға және орташа ең жоғары концентрациясының 69%-ға артуына әкеледі. Тарцева препаратын CYP 3A4 күшті тежегіштерімен, атап айтқанда зеңге қарсы азоль қатарының дәрілерімен (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), протеаза тежегіштерімен, эритромицинмен, кларитромицинмен бірге тағайындағанда сақтық таныту қажет. Уыттылық дамыған жағдайда Тарцева препаратының дозасын төмендету қажет.

CYP 3A4 белсенділігінің күшті индукторлары эрлотинибтің метаболизмін арттырады және оның қан плазмасындағы концентрациясын едәуір төмендетеді. CYP 3A4 қатысуымен болатын метаболизм индукциясы рифампицинді (ішке 7 күн бойы тәулігіне бір рет 600 мг) бір мезгілде қабылдағанда эрлотинибтің Cmax медианасының 69%-ға төмендеуіне әкеледі. Рифампицинді бір реттік 450 мг доза «Тарцева» препаратымен бір мезгілде қабылдау рифампицинмен емдеу болмаған кезде 150 мг доза Тарцева препаратын бір реттік қабылдаудан кейінгі осындайдың 57,5%-ын құрайтын эрлотинибтің орташа Cmax алынуына әкеледі. Тарцева препаратын және CYP 3A4 индукторларын бір мезгілде қолданбаған жөн. Тарцева препаратымен және CYP 3A4 күшті индукторымен (мысалы, рифампицин) қатар емдеуді қажет ететін науқастар үшін, қауіпсіздігін (соның ішінде бүйрек, бауыр функцияларын және қан плазмасындағы электролиттерді) тиянақты қадағалай отырып, Тарцева препаратының дозасын 300 мг-ға дейін арттыру мүмкіндігін қарастырған жөн. Жағымдылығы жақсы болғанда 2 аптадан астам уақыт ішінде Тарцева препаратының дозасын, қауіпсіздігін тиянақты қадағалай отырып, 450 мг-ге дейін арттыруға болады. Жоғарырақ дозаларда қолдану осы көрсетілімдерде зерттелген жоқ. Эрлотиниб экспозициясының төмендеуі басқа CYP 3A4 индукторларымен (фенитоин, карбамазепин, барбитураттар, құрамында шайқурай бар препараттар) бірге қолданғанда білінуі мүмкін. Тарцева препаратын көрсетілген CYP 3A4 индукторларымен бірге тағайындағанда сақ болу қажет. Мүмкіндігінше CYP 3A4 күшті индукторлары болып табылмайтын баламалы дәрілік заттарды тағайындамаған жөн.

Варфарин, кумариннің басқа туындылары. ХҚҚ (халықаралық қалыпты қатынас) жоғарылауы және асқазан-ішектік қан кету білінеді, олардың кейбіреулері варфаринді бір мезгілде қабылдаумен байланысты болды. Варфаринді немесе кумариннің басқа туындыларын қабылдап жүрген науқастарда протромбин уақытын немесе ХҚҚ жүйелі бақылап отыру қажет.

Статиндер. Тарцеваны және статиндерді бір мезгілде тағайындау статин арқылы болатын миопатияның рабдомиолизге дейін даму мүмкіндігін арттыруы мүмкін.

Темекі тарту. Темекі тартпайтын емделушілердің және осы кезеңде темекі тартып жүрген шылымқорлардың қатысуымен жүргізілген фармакокинетикалық зерттеулердің нәтижелері темекі тартудың қан плазмасында эрлотинибтің Сmin, орташа ең жоғары концентрациясын және концентрациясын 24 сағаттан соң, сәйкесінше, 2,8; 1,5 және 9 есе азайтатынын айғақтады. Сондықтан шылымқорларға, темекі тартуды жалғастырғанда қан плазмасындағы эрлотиниб концентрациясы төмендейтін болғандықтан, темекі тартуды Тарцева препаратымен емдеуді бастаудан мүмкіндігінше ертерек тастауға кеңес берген жөн. Эрлотиниб экспозициясының клиникалық төмендеу әсері формальді түрде зерттелген жоқ, бірақ олар сенімді түрде клиникалық маңызды болып табылады.

Р-гликопротеин тежегіштері. Эрлотиниб — Р-гликопротеиннің ақуыз-тасымалдаушысы үшін субстрат. Тарцева препаратын және Р-гликопротеин тежегіштерін (мысалы, циклоспорин және верапамил) бір мезгілде қолдану эрлотинибтың таралуының және/немесе шығарылуының бұзылуымен қатар жүруі мүмкін. Мұндай өзара әрекеттесудің, атап айтқанда ОЖЖ үшін, зардаптары анықталған жоқ. Тарцева препаратын Р-гликопротеин тежегіштерімен бірге тағайындағанда сақ болу қажет.

Асқазан сөлінің рН-на ықпал ететін препараттар. Эрлотиниб рН >5 деңгейінде ерігіштігінің төмендеуімен сипатталады. АІЖ жоғары бөлімдерінде рН өзгертетін препараттар эрлотинибтің ерігіштігіне және оның биожетімділігіне ықпалын тигізуі мүмкін. Тарцева препаратын омепразолмен, протонды помпа тежегішімен бір мезгілде қолданғанда, эрлотинибтің AUC және орташа ең жоғары концентрациясы, сәйкесінше, 46 және 61%-ға азайды. Мұндайда жартылай шығарылу кезеңі өзгерген жоқ. Тарцева препаратын ранитидинмен (300 мг), Н2-рецепторлардың антагонистерімен бір мезгілде қолданғанда, эрлотинибтің AUC және орташа ең жоғары концентрациясы, сәйкесінше, 33 және 54%-ға азайды. Басқа препараттармен бірге қабылдағанда Тарцева препаратының дозасын арттыру оның AUC мәнінің төмендеуін компенсациялауы мүмкін екені екіталай. Алайда Тарцева препаратын әртүрлі уақытта, яғни ранитидинді (тәулігіне 2 рет 150 мг) қабылдаудан 2 сағат бұрын немесе қабылдағаннан кейін 10 сағаттан соң тағайындаған жағдайларда, эрлотинибтің AUC және орташа ең жоғары концентрациясы, сәйкесінше, 15 және 17%-ға ғана азайды.

Антацидті дәрілердің эрлотинибтің сіңуіне ықпалы зерттелген жоқ, алайда эрлотинибтің сіңуі бұзылуы мүмкін, бұл қан плазмасында эрлотиниб деңгейінің төмендеуіне әкеп соғуы мүмкін. Тарцева препаратын қолданған кезде антацидтік дәрілермен емдеу қажет болған жағдайда, бұл дәрілік заттарды Тарцеваның тәуліктік дозасын қабылдаудан кем дегенде 4 сағат бұрын немесе қабылдаудан кейін 2 сағаттан соң қабылдаған жөн. Ранитидинмен бір мезгілде қолданғанда Тарцева препаратын ранитидинді қабылдаудан кем дегенде 2 сағат бұрын немесе қабылдаудан кейін 10 сағаттан соң қабылдаған жөн. Тарцева препаратын және протонды помпа тежегіштерін бір мезгілде қабылдауға болмайды.

Гемцитабин. Ib фазаны зерттеу барысында гемцитабиннің эрлотиниб фармакокинетикасына және эрлотинибтің гемцитабин фармакокинетикасына елеулі ықпалы анықталған жоқ.

Карбоплатин/паклитаксел. Эрлотиниб қан плазмасында платинаның концентрациясын арттырады. Эрлотинибті карбоплатинмен және паклитакселмен бір мезгілде қабылдау жалпы платина (СКМ0-48) экспозициясының статистикалық тұрғыдан маңызды емес, бірақ клиникалық тұрғыдан маңызды 10,6%-ға жоғарылауына әкеледі. Карбоплатин экспозициясының жоғарылауы басқа факторлармен, мысалы, бүйрек функциясының бұзылуымен байланысты болуы мүмкін. Карбоплатиннің немесе паклитакселдің эрлотинибтің фармакокинетикасына елеулі ықпалы байқалған жоқ.

Капецитабин эрлотинибтің концентрациясын арттырады. Эрлотинибті капецитабинмен біріктіріп қолдану эрлотинибпен монотерапиямен салыстырғанда эрлотинибтің AUC және орташа ең жоғары концентрациясының елеусіз жоғарылауына әкеледі. Эрлотинибтің капецитабин фармакокинетикасына елеулі ықпалы байқалған жоқ.

Протеасом тежегіштері. Бортезомибті қоса, протеасом тежегіштерінің әсер ету принципінің ерекшелігін ескерсек, эрлотинибті қоса, EGFR тежегіштерінің әсеріне, бар мүмкіндігінше, ықпалын тигізуі мүмкін. Мұндай ықпалды шектеулі клиникалық деректер және протеасомның әсерінен EGFRбұзылуын көрсететін клиникаға дейінгі зерттеулердің деректері айғақтайды.

Передозировка тарцевой в таблетках

Симптомы: диарея, кожные высыпания и, возможно, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. В случае подозрения на передозировку, прием препарата Тарцева должен быть прекращен.
Симптомдары: диарея, тері бөртпелері және бауыр трансаминазасы деңгейінің жоғарылауы мүмкін.

Емі: симптоматикалық және демеуші ем. Артық дозалануына күдіктенген жағдайда Тарцева препаратын қабылдау тоқтатылуы тиіс.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема внутрь таблетки Тарцевы 150 мг максимальная концентрация эрлотиниба Сmax в плазме крови достигается через 4 часа и составляет 1,995 нг/мл. Перед приёмом следующей дозы минимальная концентрация Cmin эрлотиниба в плазме крови - 1,238 нг/мл. Биодоступность эрлотиниба составляет 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступость. После всасывания до 95% эрлотиниба связывается с белками плазмы крови (альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином), около 5% его количества обнаруживается в свободном состоянии.

Видимый объём распределения 232 л. Эрлотиниб накапливается в опухолевой ткани. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли - 160 нг/г, что соответствует 113% Cmax в плазме крови в равновесном состоянии.

Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии системы цитохрома Р450, в первую очередь, фермента CYP3А4, и в меньшей степени - CYP1А2. Внепеченочный метаболизм посредством CYP3А4 в кишечнике, CYP1А1 в легких и CYP1В1 в опухолевой ткани также имеет значение в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; и 3) ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба; их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.

Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, с каловыми массами (>90%), почками выводится небольшое количество (менее 9%) введенной дозы. Среднее значение клиренса - 4,47 л/ч. Средний период полувыведения T1/2 - 36,2 ч. Поэтому для достижения равновесной концентрации требуется 7-8 дней. Не выявлено связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина, a его повышение - у курильщиков.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.

Нарушение функции печени. Экспозиция к эрлотинибу у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести и пациентов с нормальной функцией печени одинакова, включая пациентов с первичным раком печени и метастазами в печень. Фармакокинетика эрлотиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

Нарушение функции почек. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.

Курение: У курильщиков примерно на 24% повышается клиренс эрлотиниба, а экспозиция к эрлотинибу меньше, по сравнению с пациентами, которые не курят, примерно в 3 раза. При этом равновесная концентрация эрлотиниба у курильщиков достигает значений, примерно в 2 раза более низких, чем у некурящих. Это объясняется повышением уровня ферментов CYP1А1 в легких и CYP1А2 – в печени. Повышение дозы Тарцевы в 2 раза (со 150 мг до 300 мг в день) позволило достичь концентраций эрлотиниба у курильщиков, сравнимой с таким показателем у некурящих.
150 мг Тарцева таблеткаларын ішке қабылдағаннан кейін эрлотиниб қан плазмасындағы ең жоғары концентрацияға Сmах 4 сағаттан соң жетеді және 1,995 нг/мл құрайды. Келесі дозаны қабылдар алдындағы эрлотинибтің қан плазмасындағы ең төмен концентрациясы – 1,238 нг/мл. Эрлотинибтің биожетімділігі 59 құрайды, ас қабылдау оның биожетімділігін арттыруы мүмкін. Сіңгеннен кейін эрлотинибтің 95-ы қан плазмасы ақуыздарымен (альбуминмен және альфа-1 қышқыл гликопротеинмен) байланысады, оның 5-ға жуық мөлшері бос күйінде кездеседі.

Көрінетін таралу көлемі 232 л. Эрлотиниб ісік тіндеріне жиналады. Ісік тіндеріндегі негізгі белсенді метаболиттердің концентрациясы – 160 нг/г, ол тепе-тең жағдайында қан плазмасындағы Сmах-ң 113-на сәйкес келеді.

Эрлотиниб бауырда Р450 цитохромы жүйесінің, ең алдымен, СҮР3A4 ферментінің және аз дәрежеде СҮР1A2 ферментінің қатысуымен метаболизденеді. Ішекте СҮР3A4, өкпелерде СҮР1A1 және ісік тіндерінде СҮР1B1 арқылы болатын бауырдан тыс метаболизмнің де эрлотинибтің метаболикалық клиренсінде маңызы бар. Метаболизмі үш жолмен жүреді: 1) карбон қышқылына дейін тотығуға ұласатын бүйір тізбектерінің бір немесе екеуінің О-диметилденуі; 2) молекуласының ацетиленді бөлігінің тотығып, кейін арилкарбон қышқылына дейін гидролизденуі; және 3) молекуласының фенилацетилен бөлігінің ароматтық гидроксилденуі. Негізгі метаболиттер бүйір тізбектерінің біреуінің О-диметилденуі нәтижесінде түзіледі және эрлотинибке ұқсас белсенділікке ие. Олар плазмада эрлотиниб концентрациясының  10 құрайтын концентрацияда қатысады; олардың фармакокинетикасы эрлотинибтің фармакокинетикасына ұқсас.

Эрлотинибтің метаболиттері және қалдық мөлшері көбінесе нәжістермен бірге ( 90) шығарылады, енгізілген дозаның аздаған мөлшері (9-дан азы) бүйрек арқылы шығарылады. Клиренсінің орташа мәні – сағатына 4,47 л. Орташа жартылай шығарылу кезеңі Т1/2 – 36,2 сағат. Сондықтан тепе-тең концентрацияға жету үшін 7-8 күн қажет болады. Науқастың клиренсі, жасы, дене салмағы, жынысы және нәсілі арасында байланыс байқалған жоқ. Эрлотиниб клиренсінің төмендеуі жалпы билирубиннің және альфа-1 қышқыл гликопротеиннің концентрациясын арттырған кезде білінді, ал темекі тартушыларда ол жоғарылайды.

Емделушілердің ерекше тобындағы фармакокинетикасы

Балаларға және егде емделушілерге арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ.

Бауыр функциясының бұзылуы. Бауыр қызметінің орташа ауырлықтағы жеткіліксіздігі бар емделушілер мен бауыр функциясы қалыпты емделушілерде, бауырдың алғашқы обыры бар және бауыр метастазасы бар емделушілерді қоса, эрлотинибке экспозициясы бірдей. Бауыр қызметінің ауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде эрлотинибтің фармакокинетикасы зерттелген жоқ.

Темекі тарту: Шылымқорларда эрлотинибтің клиренсі шамамен 24-ға артады, ал эрлотинибке экспозициясы, темекі тартпайтын емделушілердікімен салыстырғанда, шамамен 3 есе аз. Мұндайда шылымқорлардағы эрлотинибтің тепе-тең концентрациясы темекі тартпайтындарға қарағанда, шамамен 2 есе төменірек мәнге жетеді. Бұл өкпелерде СҮР1A1 және бауырда СҮР1A2 ферменттері деңгейлерінің жоғарылауымен түсіндіріледі. Тарцева дозасын 2 есе (күніне 150 мг-ден 300 мг-ге дейін) жоғарылату шылымқорларда эрлотинибтің концентрациясының темекі тартпайтындардың осындай көрсеткіштерімен ұқсас болуына мүмкіндік береді.

Фармакодинамика

Эрлотиниб представляет собой мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Торможение процесса внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR останавливает рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели. Применение Тарцевы при раке легкого и поджелудочной железы улучшает показатели общего ответа и безрецидивной выживаемости больных.
Эрлотиниб НЕRI/EGFR эпидермальді өсу факторы рецепторлары тирозинкиназасының күшті тежегіші болып табылады. HERI/EGFR экспрессиясы қалыпты жасушаның да, обыр жасушаларының да бетінде байқалады. HERI/EGFR-ң жасушаішілік фосфорлану үдерісінің тежелуі ісік жасушалары тізбегінің өсуін тоқтатады және/немесе олардың өлуіне әкеледі. Тарцеваны өкпе мен ұйқы безінің обырында қолдану науқастың жалпы жауап көрсеткіштерін және аурудың қайталануынсыз тіршілік ету қабілетін жақсартады.

Упаковка и форма выпуска

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 3 контурных упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.
Поливинилхлорті үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 10 таблеткадан салынған. Пішінді 3 қаптамадан медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.